二代基因测序芯片（Flowcell）调研-不同厂家产品的键合工艺

厂家1：
美国Illumina
Flowcell：

芯片结构：
1、Random FC：代表型如Nextseq550，基板-中间层（Dupont TPI，炭黑浸渍或苯基叠氮修饰）-盖板，IR激光键合
2、Patterned FC：代表如Hiseq2000，基板-树脂纳米孔阵列-中间层（Dupont TPI）-树脂纳米孔阵列-盖板，IR激光键合
3、Test FC：MA-61A TM双面胶键合
键合工艺：
1、IR激光键合
2、双面胶键合
代表专利：
（1）Illumina-CN109844638B-压印基板-2017
（2）Illumina-US20240375099A1-Multilayer fluidic devices and methods for their fabrication-2013
（3）US20240390896A1-Interposer with first and second adhesive layers-2024
风险预警：
（1）中间层键合材料（热塑性Kapton KJ和黑色Kapton KJ）不对外出售，国内无替代材料
厂家2：
深圳华大智造
Flowcell：

芯片结构：
1、硅基板（光刻/纳米压印纳米孔阵列）-玻璃盖板，阳极键合
2、硅基板（纳米孔阵列）-薄玻璃盖板（刻蚀流道≥50um），薄盖板CCD点胶键合，UV胶厚度≤50um
3、盖板硅基板-SO2层（34-36um，纳米孔）-薄玻璃盖板（刻蚀流道≥50um），薄盖板CCD点胶键合，UV胶厚度≤50um
4、CMOS芯片，类似于芯像CMOS芯片，CMOS半导体结构层（电路层-堆叠层-传感器层）-介电层（电绝缘层）-图案化层（金属层）-粘接层-玻璃盖板，采用带限高微珠的UV胶键合。
键合工艺：
1、阳极键合
2、刻蚀+UV胶键合
3、刻蚀+多重UV胶键合（防漏液）
4、带限高微珠的UV胶键合
5、双面胶键合
6、工装压紧
代表专利：
（1）CN110387321B-基因测序芯片及基因测序装置--2018
（2）CN110846390A-基因测序芯片封装方法及基因测序芯片
（3）CN117625376A-芯片及其制备方法、试剂盒及其用途-2022
（4）CN117701373A-测序芯片及其制备方法-华大智造-2022
（5）CN118045644A-晶片级测序流通池制造-华大智造-2018
（6）CN118056894A-测序芯片封装方法及测序芯片基板-2022
（7）CN205368331U-核酸测序芯片-华大智造-2016
（8）CN207091399U-一种基因测序芯片-华大智造-2017
（9）CN221765836U-载片装置及荧光检测系统-华大智造-2024
（10）US9803239B2-用于高密度阵列芯片的流通池-2013
风险预警：
（1）阳极键合条件苛刻（高温高压），修饰工艺要变更（后修饰或静电吸附修饰）
（2）点胶键合控制难度高，良率低且不稳定（厚度改变、溢胶变形、胶水污染）、成本高、至少千级洁净间
（3）多重UV胶键合专利来自美国考利达基因组股份有限公司
厂家3：
深圳真迈生物
Flowcell：

芯片结构：
1、16通道单分子测序芯片：基板表面硅烷修饰→SU8软光刻制备阳模→浇注PMDS胶→PMDS层打孔→表面修饰PMGI保护层→Plasma键合→保护层化学试剂清洗
2、4通道平面芯片：厚基板-中间层（点胶）-薄玻璃盖板-8-15um黑色油墨遮蔽层
3、4通道平面芯片：基板-中间层（双面胶）-盖板
4、高密度Patterned FC（SURSeq5000）：第一盖板-粘接胶层-聚合物层-金属膜层-纳米孔基板-金属膜层-聚合物层-粘接胶层-第二盖板，CCD点胶键合
键合工艺：
1、PDMS等离子活化键合
2、双面胶键合
3、机械力压紧
4、刻蚀+CCD点胶键合
代表专利：
（1）CN105112290B-一种单分子测序芯片的制备方法-2015
（2）CN105154323B-一种单分子测序芯片-真迈生物-2015
（3）CN204874530U-一种单分子测序芯片-真迈生物-2015
（4）CN216639479U-中介层和芯片-真迈生物-2022
（5）CN219621176U-芯片-真迈生物-2022
（6）CN221062780U-芯片-真迈生物2023
（7）CN119161945A-芯片及其制备方法-2023-真迈生物最新的高通量FC（单面或双面纳米孔+点胶键合）
风险预警：
（1）PDMS-玻璃芯片一般用于微流控领域，不适合做测序芯片
（2）高密度Patterned FC（SURSeq5000）当上盖板、下盖板均刻蚀有纳米孔阵列时，整个FC簇密度非常高、数据量非常大（优势）
（3）点胶工艺成本高、良率不稳定
厂家4：
深圳赛陆医疗
深圳铭毅智造
上海交大
英国-Element Biosciences(元素生物)
Flowcell：

芯片结构：
1、Random FC：
2、4通道SO2微球芯片：
（1）工艺流程为：碱液超声清洗玻璃→上基板CVD硅烷修饰+有孔下基板CVD修饰钝化层→FC键合→荧光修饰SO2微球化学反应锚定
（2）化学修饰流程：羟基修饰→环氧硅烷修饰→SO2微球（氨基+叠氮基团）修饰（C=C双键点击化学）→两种不同荧光信号(罗丹明b和cy5)的荧光微球牢固的负载到芯片内，有利于测序
3、开放式纳米孔芯片（类似SNP芯片）：开放式不封装
键合工艺：
1、双面胶键合，间隙区有隔热条
2、刻蚀+UV胶键合
代表专利：
（1）CN218131962U-微流控芯片-2022
（2）CN118222387A-测序芯片、测序系统及其测序方法-2024
（3）CN115850577B-一种高生物兼容的聚合物、芯片及其制备方法
（4）CN221223737U-用于测序芯片的厚度检测装置-2023
（5）CN117925388A-一种工程芯片的制备方法及工程芯片-2024
（6）CN118320875A-一种微流控芯片及其制备方法和应用
（7）CN108424844B-一种单分子测序芯片及其制备方法-上交-2018
（8）WO2024151556A1-Flow cell devices and use thereof-2006
风险预警：
（1）流道间隙区加工有隔热槽，工艺复杂难量产
厂家5：
广东达安基因
菲鹏生物
Flowcell：

芯片结构：
1、Random FC：
（1）基板（有孔玻璃）刻蚀有流道，盖板为平板，厚度似乎相同
（2）加工流程为：CVD修饰（WCA=81°）→PAM浸泡修饰（48°）→基板点胶→基板/盖板对准贴合→固化→Oligo修饰→质检→保存
键合工艺：
1、Asymtek X‑1010点胶机CCD点胶
代表专利：
（1）CN118048444A-测序芯片的制备方法-达安基因-2022
风险预警：
（1）点胶工艺限制条件太多，其中最重要一点是同一点胶工艺，不同硅烷修饰时（如APTMS和GPTMS）差别很大甚至NG
厂家6：
北京赛纳生物
Flowcell：

芯片结构：
1、Random FC：基板-中间层-盖板
2、Patterned FC：厚基板-UV胶层（≤50um）-薄盖板（刻蚀流道，≥50um）
键合工艺：
1、双面胶
2、围堰灌胶
3、分区修饰+自扩散灌胶
4、毛细作用灌胶（≤50um）
5、刻蚀+UV胶粘接+溢胶槽溢胶
代表专利：
（1）CN108060069B-基因测序芯片-2017
（2）CN108913590A-一种基因测序芯片及制作方法-2018
（3）CN210030701U-一种基因测序芯片-2019
（4）CN118726071A-一种基因测序芯片的密封方法-2023
（5）CN219077656U-一种基因测序芯片的封装治具系统-2023
（6）CN220597330U-用于流动池粘接的装置-键合夹具-2023
风险预警：
（1）刻蚀+溢胶槽+CCD点胶，用于点胶溢胶控制，工艺复杂，成本增加
（2）毛细作用点胶、分区修饰点胶缺陷较多（溢胶、气泡等）
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