因美纳（Illumina）基因测序芯片（Flowcell）

一、公司简介：
因美纳是全球基因测序和芯片技术的领导者，致力于“以基因的力量改善人类健康”。因美纳公司创立于1998年，总部位于美国加利福尼亚州圣迭戈市，为全球超过9,500个客户提供产品和服务。截至2023年1月，因美纳公司在全球的总装机量已超过23,000台。中国是因美纳公司全球最为重要的市场之一。自2005年进入中国市场以来，因美纳坚定地加码中国市场，持续加速本土化进程。2021年，因美纳与红杉中国合作启用红杉中国智能医疗基因组学孵化器（因美纳技术驱动），赋能本土生命科学初创企业；2021年至2022年，因美纳连续两年于上海举办NGS产业峰会，汇聚产业力量；2022年，因美纳大中华区总部被上海商务委认定为跨国公司地区总部，因美纳中国生产基地正式投入使用，更进一步彰显了企业深耕中国市场的决心和不断升级本土化布局的信心。2025年，因美纳被中国商务部列入不可靠实体清单。
二、主流产品

三、专利检索
★专利检索1：
★专利：
US11376584B2-带集成歧管的流通池-2019
US20190336970A1-带集成歧管的流通池-2019
★测序芯片（Flowcell）类型：
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★加工工艺
1、一款流通池，结构为玻璃基板-中间层-玻璃盖板，具体为:
（1）键合方式：包括但不限于压敏粘合剂、热活化粘合剂、热粘合、激光焊接。
（2）材料：玻璃、硅、聚合物或能够满足任何层的应用要求的其他材料组成。如聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰亚胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酯、环烯烃共聚物(COC)和环烯烃聚合物(COP)。 COC 和 COP 是光学透明聚合物，通常用于顶层和底层。三层可以由相同的材料组成,也可以由不同的材料组成。
★优劣势
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★专利检索2：
★专利：
（Hiseq2000材料筛选）CN117836054A-流通池及其制备方法-2022
★测序芯片（Flowcell）类型：
Hiseq2000纳米孔芯片，Patterned FC
★加工工艺
1、粘结区域处的粘结可为化学粘结(如本文所述)或机械粘结(例如，使用紧固件等)。
2、表面沉积技术：主要是利用相沉积技术、涂覆技术、接枝技术等进行沉积。一些具体示例包括化学气相沉积(CVD)、喷涂(例超声喷涂)、旋涂、厚涂或浸涂、刮涂刀涂覆、搅打分配、流动通过涂覆(flow through coating)、气溶胶印刷、丝网印刷、微接触印刷、喷墨印刷等。
3、合适的图案化技术包括：光刻、纳米压印光刻(NIL)、冲压技术、压花技术、模塑技术、微蚀刻技术等
4、光刻胶：（1）合适的负性光刻胶的示例包括系列光刻胶(购自Futurrex)、SU‑8系列和KMPR系列(两者均购自Kayaku Advanced Materials ,Inc .)，或UVNTM系列(购自DuPont)。（2）合适的正性光刻胶的示例包括MICROPOSIT S1800系列或AZ 1500系列，两者均购自Kayaku Advanced Materials ,Inc .。合适的正性光刻胶的另一个示例为SPR-TM‑220(来自DuPont)。
5、未介绍芯片键合信息
★优劣势
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★专利检索3：
★专利：
Illumina-US20240375099A1-Multilayer fluidic devices and methods for their fabrication-多层流体装置及其制备方法-2013
★测序芯片（Flowcell）类型：
标杆Random FC
★加工工艺
1、结合：包括共价键结合和非共价键结合（氢键、离子键、范德华力、亲水相互作用和疏水相互作用）。
2、化学反应层：指表面涂层或表面之间的区域,该部分在物理或化学刺激下能够共价修饰或共价连接。
3、有机固体支持物：包括但不限于塑料、热塑性塑料、热固性塑料、尼龙、环烯烃共聚物(例如Zeonor)、环烯烃聚合物、碳纤维和聚合物。 示例性热塑性塑料包括聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚酰亚胺(DuPont的Kapton产品)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、聚醚酮、聚乙烯、聚苯硫醚、聚缩醛、聚丙烯、聚苯乙烯、聚砜、聚乙烯醇缩丁醛和聚氯乙烯。 热塑性塑料关键是Kapton KJ和黑色Kapton KJ。
4、键合方式：
（1）待键合材料可以预涂布/浸涂热辐射吸收材料（如炭黑），
（2）可以采用CVD、喷涂、浸涂、旋涂等方式实现硅烷修饰（丙烯酸酯、醛、氨基、酸酐、叠氮、羧酸酯、膦酸酯、磺酸酯、环氧）。 硅烷官能团的选择可以基于与其反应的有机材料的反应性。 例如,氨基官能硅烷与热塑性塑料例如聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚酰胺酰亚胺、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、聚醚酮、聚乙烯、聚苯硫醚、聚砜、聚乙烯醇缩丁醛和聚氯乙烯反应。 乙烯基和烯烃官能硅烷与聚缩醛、聚乙烯和聚丙烯等热塑性塑料发生反应。 丙烯酸酯官能硅烷与聚丙烯和聚苯乙烯等热塑性塑料发生反应。
（3）激光键合参数：功率6W-30W、波长在1060-1070 nm、扫描速率400-4000mm/s。例如聚酰亚胺CEN JP可以在用532nm的激光键合。
5、具体键合工艺：
（1）玻璃-苯基叠氮修饰涂层-TPI-苯基叠氮修饰涂层-玻璃：激光焦点定位于TPI与涂层界面，然后图案化扫面即可。也可以激光键合后再激光切割TPI流道。
（2）玻璃-苯基叠氮修饰涂层-TPI（炭黑浸渍）-苯基叠氮修饰涂层-玻璃：激光焦点定位于TPI与涂层界面，然后图案化扫面即可。也可以激光键合后再激光切割TPI流道。
6、实施例介绍：
（1）氨基修饰→苯基叠氮修饰（全区域修饰）→TPI切割（100um、炭黑浸渍、带流道）→O2 Plasma活化→对贴加压（100PSI即0.7MPa）→IR激光焊接1（1064nm、CW或脉冲，优选CW。30W高功率时扫描速度3500mm/s，6W低功率时400mm/s）→IR激光焊接2（与无孔基板键合）
（2）氨基修饰→苯基叠氮修饰（图案化修饰）→TPI先不切割（100um、炭黑浸渍）→O2 Plasma活化→对贴加压（100PSI即0.7MPa）→IR激光焊接1（1064nm、CW或脉冲，优选CW。30W高功率时扫描速度3500mm/s，6W低功率时400mm/s）→TPI激光切割→IR激光焊接2（与无孔基板键合）
（3）电场辅助核酸捕获的流通池（带ITO导电层）：D263B玻璃沉积ITO膜→O2 Plasma羟基化→APTMS氨基硅烷化（CVD）→热烘烤（增加脱水缩合，提高硅烷交联程度）→TPI激光切割→TPI膜O2 Plasma活化→Au/Cr沉积在TOI表面沉积（150nm）→IR激光键合
7、芯片测试：
（1）室温180°拉伸测试
（2）80℃热水浸泡7天测试：经验证，7天芯片不漏液。并且持续使用 20-30 天而不会泄漏(> 90% 的测试流通池通过)。
（3）压力泄露测试（非破坏性测试）：气压30PSI（0.2MPa）/时间1min测试，确定流道是否漏液。
★优劣势
（1）氨基、苯基叠氮分区修饰且保证洁净度比较困难，同时不同修饰层厚度对键合强度也有影响
★专利检索4：
★专利：
US20240408597A1-Flow cell with flexible connection-2024
★测序芯片（Flowcell）类型：
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★加工工艺
1、添加炭黑添加剂的材料可具有相对较低的自荧光特性。 此外,炭黑添加剂可以促进顶层的激光粘合
2、粘合剂：丙烯酸类粘合剂、有机硅类粘合剂、热活化粘合剂、压力活化粘合剂、光活化粘合剂、环氧粘合剂等或其组合组成
3、键合方式：直接接合技术、热(熔合)接合、激光接合。键合前表面改性处理（化学表面处理、等离子体表面处理等），同时加压（最高达150PSI即1MPa）或真空（-0.1MPa）以减少键合缺陷。
★优劣势
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★专利检索5：
★专利：
US20240390896A1-Interposer with first and second adhesive layers-2024
CN112638527A-具有第一和第二粘合剂层的中介层-2019
★测序芯片（Flowcell）类型：
材料筛选标准
★加工工艺
1、一种具有第一和第二粘接面的中间层，双面胶层，一面是丙烯酸胶粘剂，一面是亚克力胶粘剂(或丙烯酸胶粘剂)，带离型膜。基材是黑色PET。要求：
（1）低自发荧光（532nm时相对强度≤0.25a.u.,635nm时相对强度≤0.15a.u.）、高剥离和剪切强度、并且能够承受腐蚀性化学品、压力和温度循环。在高pH下持续300次或更多次热循环,同时提供高信噪比的测试数据。测序期间,流通池还可以暴露于热循环(例如,从约-80摄氏度至约100摄氏度)、高pH(例如,高达约11的pH)、真空和腐蚀性试剂(例如,甲酰胺) 、缓冲液和盐)。
（2） ≥50N/cm的剪切应力、＞1N/cm的180°剥离力、流道耐受压力高达15PSI（0.1MPa）
（3）在具体实施方式中,丙烯酸粘合剂可包括可从ADHESIVES RESEARCH 获得的、以商品名MA-61A TM 获得的粘合剂。或丁基橡胶。可通过压力、热、激光、UV光等激活。
2、切割采用CO2激光器，波长5000-15000nm，光斑尺寸50-150um。切割工艺包括激光切割(如UV纳秒脉冲激光、UV皮秒脉冲激光、UV飞秒脉冲激光、CO 2 激光等)、冲压、模切、水射流切割、物理或化学蚀刻或任何其他合适的工艺。
（1）紫外纳秒/皮秒/飞秒切割边缘光滑，但可能导致胶膜自发荧光升高。CO2激光器切割边缘稍差，但不会导致自发荧光升高。
★优劣势
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★专利检索6：
★专利：
US20240191292A1-Flow cells with passivation components-2022
★测序芯片（Flowcell）类型：
Hiseq2000纳米孔芯片，Patterned FC
★加工工艺
1、间隔层（Spacer）：可以是粘合剂、有助于粘合的辐射吸收材料等，如KAPTON®black(可从DuPont de Nemours获得)。
2、玻璃：合适的硼硅酸盐玻璃的市售示例是D 263®,可从Schott North America Inc.获得。
3、键合方式：激光接合、扩散接合、阳极接合、共晶接合、等离子体活化接合、玻璃料接合等
★优劣势
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